用药指导是“精准医疗”的重要组成部分。哪些SNP位点与用药效果好坏相关？哪些又与不良的副作用相关？我们又是如何获得这些宝贵信息的呢？这些都是药物基因组学所要研究的范畴。
1．药物基因组学定义
- 药物基因组学（Pharmacogenomics），又称基因组药物学或基因组药理学，是研究基因组在药物反应中的作用。
- 药物基因组学分析个体的遗传构成如何影响对药物的反应。通过将基因表达或单核苷酸多态性与药代动力学（药物的吸收，分布，代谢，和消除）和药物效应动力学以及药物受体靶效应相关联，处理后天获得性的与先天性的遗传变异对药物反应的影响。
- 药物基因组学研究的意义：个体化治疗（personalized medicine），根据可能的药效和不良反应指导用药。
2．药物基因组学的研究方法
药物基因组学的研究思路：全基因组关联分析（GWAS）
—— A等位基因的频率在case群体中明显的高于或者低于control群体，表明A等位基因可能与用药效果好坏相关。
3．药物基因组学的研究工具
研究药物基因组学时，可以选择的分型工具有很多。主要分为SNP芯片和高通量测序两类。Affymetrix也推出了专门应对药物基因组学的芯片，称为pharmacoScan，它的密度虽然低，但覆盖了较多药物基因组学数据库中已知的位点，由于易于标准化，因此可以直接应用在临床上。但在科研的使用上，由于没有基于全基因组的设计，因此无法发现未知基因。其它三个平台均有全基因组的检测能力，其中PMRA是一款十分便宜的SNP芯片，密度为90万个位点，十分适合GWAS队列研究。测序的方法相对于芯片方法贵，但由于测序可以检测到所有位点，可以发现一些人群中罕见的变异。其中全外显子组测序仅关注编码区，重测序可以同时关注编码区和结构变异。
在这里我们较为推荐PMRA芯片，首先，这款芯片便宜，且芯片数据易于标准化；其次，用药效果好坏的决定位点多数为多态性位点，并非罕见变异，因此SNP芯片足够承担研究的任务。
4．应用案例
在药物基因组学相关应用上，伯豪有丰富的研究经验。以下列举了两篇协助葛兰素史克药物研究中心发表的用药副反应相关的生物标志物相关文章，使用了Illumina的全基因组SNP芯片。
案例一
- 中文题目：HLA-DRB1*07:01等位基因是拉帕替尼诱导的肝损伤风险增加的预测因子
- 客户单位：葛兰素史克药物研究中心
- 期刊名：JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
- 发表时间：2014
- 响因子影：24.008
- 使用产品：Illumina Human1M-Duo beadchip array
研究背景：
肝损伤是一种非常严重的伤害，肝损伤患者不能通过lapatinib（拉帕替尼）进行治疗。本研究选取了人类表皮生长因子2阳性的早期乳腺癌妇女群体，随机分为安慰剂对照组和lapatinib实验组以验证先前相关主要组织相容性复合体（MHC）突变是肝损伤的预测因子。
取样设计：
（1）个体选择
比较了1194个随机分配接受了lapatinib的病人中4种MHC变异之间发生ALT升高的频率。同时还比较了治疗期间携带及不携带特异性MHC变异的患者在治疗期间累计ALT升高的时间。（该研究中Illumina Human1M-Duo beadchip array芯片服务由上海伯豪提供）。
技术路线：
研究结果：
在lapatinib治疗的病人中，携带HLA突变与不携带HLA突变组ALT升高发生频率有显著性差异。在病例组（n=37）及对照组（n=1,071）中，等位基因HLA-DRB1*07:01和HLA-DQA1*02:01（研究频率，22.4%）与ALT升高（比值比为14）相关。在ALT升高阈值较高及海氏法则病例中，这些相关性更强。在lapatinib治疗的病人中，按照美国国家癌症研究所-通用术语标准判断，3 度ALT升高发生率（＞5×正常值上限）为2.1%；HLA等位基因携带者的风险增加7.7%；非携带组风险降低到0.5%，这与所有接受安慰剂的病人相比较与ALT升高情况相当。Lapatinib组ALT发病率的率增加表明，1年Lapatinib治疗中没有达到平台期。
主要结论：
- 拉帕替尼治疗组的HLA-DRB1 * 07：01等位基因突变携带者的累积发生频率显著升高，非携带者的频率很低；同时安慰剂对照组中无论是否携带突变，累积发生频率都低。
- 研究证实HLA-DRB1*07:01等位基因是拉帕替尼引发的肝损伤风险增加的预测因子，该过程涉及免疫病理学。
- HLA与ALT相关性有助于接受拉帕替尼治疗中出现肝毒性病人的临床管理。
参考文献：
Schaid D J, Spraggs C F, McDonnell S K, et al. Prospective validation of HLA-DRB1* 07: 01 allele carriage as a predictive risk factor for lapatinib-induced liver injury[J]. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32(22): 2296-2303.
案例二
- 中文题目：HLA-B * 57：01增加癌症患者帕唑帕尼导致的肝损伤的易感性
- 客户单位：葛兰素史克药物研究中心
- 期刊名： clinical cancer research
- 发表时间：2016
- 影响因子：9.619
- 使用产品：Illumina Human1M BeadChip, HumanOmni5-Quad BeadChip, or
- HumanOmniExpressExome BeadChip
研究背景：
Pazopanib（帕唑帕尼）是治疗晚期肾细胞癌和软组织肉瘤的有效治疗方法，在帕唑帕尼治疗的患者中普遍观察到转氨酶升高，但基本机制尚未阐明。最近的研究发现药物不良反应与特异性人类白细胞抗原（HLA）等位基因之间存在显着相关性，表明许多此类反应涉及免疫机制。由此本研究进行了药物遗传学分析，以探索帕唑帕尼诱导的肝损伤易感性。
取样设计：
来源于八项临床试验通过帕唑帕尼治疗的癌症患者样本（N = 1,188，进行HLA等位基因和丙氨酸转氨酶（ALT）升高的GWAS关联分析。另外使用来自23项额外试验（N = 1,002）的帕唑帕尼治疗患者的独立数据集进行了验证性分析。
技术路线：
研究结果：
本研究是在两个大型独立数据集（发现集和验证集）中进行的，证明了HLA-B* 57：01等位基因携带与丙氨酸转氨酶增加有关。与非携带者相比，HLA-B * 57:01携带者的ALT增加风险（> 3×ULN，> 5×ULN）大约1.5倍至2.0倍。正如对于常见不良事件（ALT> 3×ULN为20％，ALT> 5×ULN为11％）和不常见风险标志物（6％HLA-B * 57：01携带）所预期的那样，81％对于ALT> 3×ULN和ALT> 5×ULN的90％非常接近所研究人群中非病例的总体频率。与阿巴卡韦超敏综合征和氟氯西林诱导的肝损伤类似，帕唑帕尼诱导的肝毒性是涉及HLA-B * 57：01的第三种免疫介导的不良反应。研究结果证实了帕唑帕尼与肝毒性的因果关系，可能为接受帕唑帕尼的患者提供安全管理。
参考文献：
Schaid D J, Spraggs C F, McDonnell S K, et al. Prospective validation of HLA-DRB1* 07: 01 allele carriage as a predictive risk factor for lapatinib-induced liver injury[J]. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32(22): 2296-2303.